מחקרים

כאשר עטלף צד בלילה, הוא מסתמך על קולות הסונר שלו כדי למצוא מזון. אבל כשהוא מוצא מזון, עטלפים בקרבתו מאזינים לו ועטים על המציאה. זאת המסקנה ממחקר חדש שערכו ד"ר יוסי יובל והסטודנט נעם צויקל, יחד עם עמיתיהם מהמעבדה לתפיסה חושית וקוגניציה במחלקה לזואולוגיה באוניברסיטת תל-אביב. תוצאות המחקר התפרסם בסוף השבוע בכתב העת Current Biology.

אפקט הבמבה

"אנחנו קוראים להתנהלות הזאת 'אפקט הבמבה'", מסביר ד"ר יובל. "כאשר אתה יושב באולם קולנוע חשוך ומישהו באולם מתחיל לאכול במבה, כולם באולם יודעים שמישהו אוכל במבה ופחות או יותר איפה הבמבה הזאת נמצאת. עטלפים עובדים בצורה דומה". כאשר עטלף אחד מוצא נחיל של חרקים, שאר העטלפים בטווח השמיעה שומעים על התגלית. זהו מידע שימושי ביותר, בהתחשב בכך שעטלף יכול להשתמש בסונר האקטיבי שלו כדי לזהות חרק רק ממרחק קרוב מאוד של פחות מעשרה מטרים, אבל הוא יכול לשמוע מתי עטלף אחר זיהה חרק ממרחק של מאה מטרים.

שיטת הציד הקולקטיבי של עטלפי החרקים מהמין יזנוב גדול, שנבדקו במחקר החדש, שימושית במיוחד לאור העובדה שעטלפים אלה ניזונים בעיקר ממלכות נמלים מעופפות. המלכות הללו נוטות להתקבץ בחיפוש אחר זכרים, אבל הן יכולות לעוף למרחקים גדולים ופירוש הדבר הוא שהעטלפים צריכים לגמוא מרחקים עצומים בחיפוש אחר מזון. על ידי האזנה לחברים האחרים, העטלף מגדיל את סיכוייו לזכות בכל הקופה.

חלון לתוך התפישה החושית של העטלף

ד"ר יובל ועמיתיו מאמינים שהעטלפים מהווים הזדמנות ייחודית לבחון ציד סוציאלי, מאחר שהם משתמשים בסונר אקטיבי כדי למצוא את דרכם בחשכה. לכן החוקרים הצמידו לעטלפים מתקני GPS זעירים (מהקטנים בעולם) ומכשירי הקלטה לניטור גלי קול אולטרה סוניים, והניחו לעטלפים לעשות את שלהם. "ההקלטות העל-קוליות פותחות חלון לתוך התפישה החושית של העטלף, אפילו כשהוא עף בגובה 500 מטר אי-שם מעל הכנרת", אומר ד"ר יובל. "אני יכול להביט בהקלטות הסונר ולהקיש מכך מתי עטלף תוקף טרף ומתי הוא מתקשר עם עטלף אחר. זו משימה כמעט בלתי אפשרית עם בעלי חיים אחרים".

עם זאת, השבת המידע המוקלט לא היתה משימה פשוטה. מכשירי ההקלטה נפלו מהעטלפים אחרי שבוע, ואז החוקרים נאלצו לחפש אחריהם ברגל. בסופו של מבצע האיתור, הם מצאו כ-40% מכלל המכשירים. אותם מכשירים שהושבו הקליטו למעלה מ-1,100 אינטראקציות בין העטלפים שהשתתפו במחקר לחבריהם. ניתוח המידע מצביע על כך שעטלפים מתחברים כדי להגדיל את סיכויים למצוא טרף.

"בעיקרו של דבר", מסכם ד"ר יובל, "העטלפים משפרים את סיכוייהם בכך שהם פועלים כ'מערך של חיישנים'. כמובן, לאסטרטגיה הזו יש גבולות: נראה שעדיף לעטלפים לצוד בלהקות עם צפיפות גבוהה, אבל לא גבוהה מדי. בלהקה צפופה מדי, העטלף כל הזמן צריך לעקוב אחר עטלפים אחרים ואינו יכול להתרכז בתקיפת המזון. תארו לכם שאתם מנסים לתפוס זבוב שעף לידכם, ופתאום מישהו זורק לעברכם כדורסל - הזבוב יחמוק".

במאמר חדש המתפרסם בכתב העת ,Physical Review Letters הדגים צוות חוקרים מאוניברסיטת תל-אביב, בראשות פרופ' רון ליפשיץ מבית הספר לפיזיקה ולאסטרונומיה ע"ש ריימונד ובברלי סאקלר, בשיתוף עם מיכאל אנגל מאוניברסיטת מישיגן שבארה"ב, כיצד ניתן לעשות זאת. החוקרים פיתחו שיטה חדשה שבעזרתה ניתן לתכנן ולשלוט בהיווצרותם של גבישים רכים, מחזוריים או לא-מחזוריים, בעלי מגוון מבנים ורמות סימטריה שונות. בעתיד עשויה השיטה להוביל לפיתוחים חדשניים, ביניהם חומרים עם תכונות אופטיות מתקדמות.

גבישים לפי הזמנה

"אנחנו עוסקים בחומרים רכים המורכבים ממולקולות גדולות וגמישות, כמו כדורי ספוג עם שערות ארוכות", מסביר פרופ' ליפשיץ. "שאלנו את עצמנו האם על ידי תכנון פשוט של גודל 'הכדור' ואורך 'השערות' נוכל לגרום למולקולות להסתדר כרצוננו בשעה שהן מתגבשות".

יחד עם תלמיד המחקר קובי ברקן ופרופ' חיים דימנט מבית הספר לכימיה, בנו החוקרים מודל מתמטי עבור תהליך ההתגבשות של חומרים רכים אלו, ופענחו את סוד יציבותם של הגבישים הנוצרים – הן המחזוריים והן אלה שאינם מחזוריים. על סמך התיאוריה המתמטית הזו, תכננו החוקרים מולקולות בצורות שונות ונתנו למחשב לבצע סימולציה של תהליך ההתגבשות כדי לראות איזה גביש יתקבל. "שמחנו לגלות שתמיד קיבלנו את הגביש שרצינו", אומר קובי ברקן. "אנחנו יודעים לתכנן גבישים מחזוריים בעלי סימטריה כפולת-ארבע וכפולת-שש, וכן קווזי גבישים בעלי סימטריה כפולת-עשר וכפולת-שתים-עשרה".

החוקרים צופים כי בעתיד ניתן יהיה להיעזר בשיטה שלהם כדי לייצר גבישים רכים בעלי תכונות חדשניות, ממש "לפי הזמנה".

לייצר חומרי על

"גבישים מחומרים רכים, המורכבים ממולקולות גדולות, מתאימים במיוחד לייצורם של חומרי-על או מטה-חומרים (metamaterials) - חומרים מהונדסים בעלי תכונות ייחודיות שאינם מצויים בטבע בצורתם זו", מסכם פרופ' ליפשיץ. "בשל גודל המולקולות, התואם את אורך הגל של האור הנראה, יש פוטנציאל לפיתוח חומרים בעלי תכונות אופטיות מתקדמות. בדרך כלל יש צורך לייצר את החומרים הללו באופן מלאכותי באמצעים מתקדמים ויקרים של ננו-טכנולוגיה. הגבישים שלנו גדלים מעצמם, אבל זה נראה כאילו שאנחנו מנחים את המולקולות כיצד להסתדר".

המחקר פורץ הדרך נערך על ידי פרופ' אשל בן-יעקב מהפקולטה למדעים מדויקים באוניברסיטת תל-אביב, בשיתוף עם חוקרים בכירים מאוניברסיטת רייס שבטקסס ומבית החולים אם. די. אנדרסון, מרכז הסרטן המוביל בארה"ב. הוא פורסם בספטמבר 2014 בכתב העת PNAS  (Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America).

מדוע טיפול אגרסיבי אינו עובד?

"במבט היסטורי אנחנו רואים שכל התרופות והטיפולים המשוכללים שמפתחים המדענים כמעט ולא השפיעו על שיעורי התמותה מסרטן בעולם המערבי ב-40 השנים האחרונות - וזה בהחלט מפתיע", אומר פרופ' בן-יעקב. "חוקרים ורופאים כאחד שואלים את עצמם מדוע זה קורה ולאחרונה הם מגיעים להכרה כי אנו נכשלים מכיוון שאיננו מבינים לעומק את הסרטן ואת מנגנוני הפעולה שלו. היום ידוע שגידול סרטני הוא מערכת מורכבת וחכמה ביותר - הוא מצליח שוב ושוב להטעות את מערכת החיסון של הגוף, לחמוק ממנה ואפילו לגייס אותה לטובת הסרטן עצמו. הפרוטוקולים הטיפוליים המקובלים, שתוקפים את הסרטן באופן ישיר ואגרסיבי, אינם מצליחים להתמודד עם תחכומו של האויב". בשל כך, המשימה החשובה העומדת כיום בפני המדענים היא להבין לעומק את מנגנוני הפעולה החכמים של המערכת הסרטנית. מתוך כך יש למצוא דרכים לסייע למערכת החיסון במלחמתה הקשה והעיקשת.

מאבק שמזכיר לוחמת סייבר

מחקרים של השנים האחרונות העלו כי מערכת החיסון ומחלת הסרטן מנהלות ביניהן מאבק מתוחכם ביותר בשיטות שמזכירות לוחמת סייבר. פרופ' בן-יעקב מסביר: "בקרב האיתנים הזה יש תפקיד מרכזי לחלקיקים ננומטריים הקרויים אקסוזומים. הם מובילים פיסות של מידע גנטי בין התאים. מערך הפיקוד של מערכת החיסון - התאים הדנדריטיים שבמח העצם-  שולח את האקסוזומים  אל חייליו, תאי מערכת החיסון, עם מידע קריטי שמאפשר להם לזהות את האויב, לתאם את מועד התקיפה ואף לתקוף את הסרטן ישירות ולשבש את פעילותו". הסרטן, מצדו, משיב מלחמה. הוא מייצר אקסוזומים משלו הדומים לאלה של מערכת החיסון, אך הם טעונים במידע גנטי מטעה. הסרטן משגר אותם בחזרה אל התאים הדנדריטיים. כך, באמצעות "לוחמת סייבר" מתוחכמת, מצליח הסרטן לתעתע במערכת החיסון - הוא פורץ אל רשת התקשורת שלה, מפצח את הקודים, משבש את התקשורת בין חלקיה, מערים על הפיקוד העליון, מתחפש לתאים בריאים או מסתתר מאחוריהם, ולעתים אף מגייס את המערכת כולה לטובתו.

המודל החדשני שבנו פרופ' בן-יעקב ועמיתיו מטקסס מפענח לראשונה את רזי "לוחמת הסייבר" בין הסרטן למערכת החיסון, מצביע על תפקידם הקריטי של האקסוזומים ומציע פתרונות מהפכניים. "המודל שלנו מעלה שכאשר האקסוזומים אינם נלקחים בחשבון, אנו רואים רק שני מצבים במאבק בין מערכת החיסון לאויב הסרטני - סרטן חלש ומערכת חיסון חזקה, או להפך", אומר פרופ' בן-יעקב. "עם זאת, כשמכניסים לתמונה את האקסוזומים ואת תפקידם המיוחד, מתברר שהמציאות הרבה יותר מורכבת. כעת אנחנו מבחינים בשלושה מצבים אפשריים: א. סרטן ברמה גבוהה וכנגדו רמת חיסון נמוכה - זהו מצבם של רוב חולי הסרטן בעת גילוי המחלה; ב. חיסון גבוה מאוד כנגד הסרטן ומולו סרטן ברמה בינונית ונשלטת; ג. סרטן מוחלש, הנשלט על ידי חיסון ברמה בינונית".

החוקרים ביצעו סימולציות שבחנו את יחסי הכוחות המשתנים בין הסרטן ומערכת החיסון מול אסטרטגיות טיפוליות שונות. ראשית נבדקו פרוטוקולים טיפוליים המקובלים כיום - סדרות של 18 או 36 טיפולי הקרנה וסדרות של טיפולי כימותרפיה אגרסיביים. כצפוי, הטיפול החליש מאוד את הסרטן, אך במקביל הוא פגע קשות גם במערכת החיסון, וכשהחיסון נחלש, הסרטן שב והתחזק - תופעה מוכרת מאוד ברפואה האונקולוגית. "שותפי למחקר, האונקולוג הבכיר פרופ' סמיר הנאש, לימד אותי כי השיטה הזאת פשוט אינה יעילה", מציין פרופ' בן-יעקב. "היא דומה להשלכת פצצה של 10 טון שמחסלת כל מה שבסביבה, ללא אבחנה. מול מערכת כה חכמה וערמומית כמו הסרטן אסטרטגיה פשוטה שכזאת נדונה לכישלון".

פחות טיפולים, יותר הצלחה

על פי המחקר החדש, שינוי מושכל בפרוטוקול הטיפולי יניב תוצאות טובות בהרבה. הפרוטוקול המומלץ כולל שני שלבים: בשלב הראשון, במקום טיפול אגרסיבי מטפלים בחולה במספר קטן של הקרנות או טיפולי כימותרפיה. אחר כך מוסיפים טיפולים לחיזוק המערכת החיסונית, וחוזר חלילה. אסטרטגיה כזאת תביא את החולה ממצב א' למצב ב', שבו הסרטן מצוי במצב בינוני ונשלט. בשלב הבא די בכמה טיפולים לחיזוק מערכת החיסון כדי לעבור למצב ג', שבו מערכת החיסון יכולה באמצעות מאמץ בינוני לשלוט בסרטן ואף לגבור עליו. במקביל, מנוטר מצבו של החולה באופן רציף באמצעות מגוון בדיקות לפרמטרים שונים כמו רמת תאי הסרטן, רמת התאים הדנדריטיים ורמת האקסוזומים בדם - המעידים על יחסי הכוחות בין הסרטן למערכת החיסון בכל זמן נתון. רבים מהאמצעים הללו נגישים כבר היום. 

"האסטרטגיה שאנו מציעים מאפשרת להתאים את הטיפול אישית לכל חולה ולסייע למערכת החיסון בצורה מושכלת ומדודה, כך שמאזן הכוחות בינה לבין הסרטן ישתנה בהדרגה לטובתה", מסכם פרופ' בן-יעקב. "במילים אחרות, המודל החדש שלנו מאפשר לרופאים לנהל את הקרב בצורה חכמה ויעילה יותר. אנחנו מקווים שבקרוב נוכל להתחיל לבחון את השיטה שלנו בניסויים קליניים, בעזרת עמיתינו בבית החולים אם. די. אנדרסון בטקסס".

החוקרים, פרופ' קרן אברהם וד"ר עמיאל דרור מהמחלקה לגנטיקה מולקולרית של האדם ולביוכימיה בבית הספר לרפואה של אוניברסיטת תל-אביב, נעזרו בכלי הדמיה מתקדמים וגילו כי חירשות גנטית עלולה להיגרם על ידי חסר בהורמון המיוצר בבלוטת התריס במהלך התפתחותו של העובר. המחקר התפרסם לאחרונה בכתב העת Mammalian Genome ואף נבחר להופיע על שער כתב העת.

מה בין בלוטת התריס לשמיעה?

"המעבדה שלנו מתמקדת בדרך כלל בחקר מערכת האוזן הפנימית, והעיסוק בבלוטת התריס הוא אתגר חדש עבורנו," אומר ד"ר דרור. "ביקשנו לגלות כיצד שתי המערכות הללו משפיעות זו על זו כדי ליצור שמיעה תקינה, וכך נולד המחקר הנוכחי."

באמצעות מיקרוסקופ אלקטרוני במרכז סאקלר להדמיה תאית ומולקולרית עקבו החוקרים אחר תאי שיער בשבלול - איבר השמיעה שבאוזן הפנימית. מדובר בתאי שיער ייחודיים שחשים את גלי הקול שאנו שומעים, ומתרגמים את הקול לגירוי עצבי המגיע למוח. החוקרים בדקו אם יש הבדל בין השערות הללו בשתי קבוצות של עכברי מעבדה: קבוצת עכברים עם מוטציה גנטית לחירשות, וקבוצת ביקורת של עכברים בריאים. אצל העכברים בעלי המוטציה נצפה חוסר ארגון של תאי השיער באוזן, לעומת ארגון מושלם בקבוצת הביקורת.

חקר האוזן הפנימית בדרך זו גילה קשת של פגמים מבניים ומולקולריים המאפיינים תת-פעילות או פעילות הורמונלית לקויה של בלוטת התריס. בדיקה נוספת חשפה בעיה בהתפתחות בלוטות התריס של אותם עכברים: זקיקים שסומנו בבלוטת התריס לא גדלו, או גדלו חלקית בלבד.

"המחקר שלנו הראה שהשמיעה אינה מתפתחת באופן תקין כשהורמון בלוטת התריס אינו זמין במידה מספקת, כתוצאה ממוטציה גנטית," אומר ד"ר דרור. "בשלב הבא אנחנו מתכוונים להשלים את ההורמון החסר בעכברים הסובלים מהפגם הגנטי, ולבדוק האם הטיפול אכן מונע אובדן שמיעה. המודל שלנו מהווה פלטפורמה לפיתוח גישות טיפוליות חדשות לחירשות מולדת מסוג זה. הדרך לטיפולים יישומיים עוד ארוכה, אך אנו סבורים שאנו בדרך הנכונה."

תרומה למאמץ העולמי לטיפול בליקויי שמיעה

ד"ר דרור מספר כי החל להתעניין בצלילים ובמוסיקה בגיל צעיר. "אני מנגן בכלי מיתר, ואיכות הצליל חשובה לי מאוד. כסטודנט מחקר במעבדתה של פרופ' אברהם, נחשפתי לעולם המופלא של גנטיקה, ומצאתי הזדמנות לחבר בין שני תחומי המחקר שמרתקים אותי: גנטיקה ושמיעה. כסטודנט לרפואה, המשכתי בעבודת המחקר, והמגע הישיר עם מטופלים הסובלים מליקויי שמיעה הניע אותי להתמקד במשמעות הקלינית של העבודה המחקרית."

כרופא, ד"ר דרור מאמין בחשיבות העיסוק במחקר שיסייע למטופליו. "רפואה מתקדמת מתבססת על השילוב בין מדע בסיסי למחקר קליני," הוא אומר. אני מקווה שהמחקר שלנו יתרום ולו תרומה צנועה למאמץ העולמי לשיפור הטיפול בליקויי שמיעה."