חדשות

לראשונה בתולדות המדע גילו חוקרים מאוניברסיטת תל אביב, בהובלת פרופ' דורותה הושון מבית הספר לזואולוגיה וממוזיאון הטבע ע״ש שטיינהרדט, בעל חיים שאינו נושם אוויר. עד לתגלית החדשה סברו המדענים כי כל בעלי החיים בעולמנו זקוקים לחמצן בכדי להתקיים, אך עתה כל הכללים משתנים.

מייצר אנרגיה ללא חמצן

"במסגרת מחקר מקיף ריצפנו את הגנום של טפילי דגים," מסבירה פרופ' הושון. "בין היתר ריצפנו את הגנום של Henneguya salminicola - בעל חיים זעיר בעל פחות מעשרה תאים, שחי ברקמת השריר של דג הסלמון ושייך למערכת הצורבים.

להפתעתנו גילינו שלחיה הזאת אין כלל גנים הקשורים לתהליך הנשימה האירובית בתא. המשמעות היא שבניגוד לכל בעלי החיים המוכרים, ובהם קרובי משפחתו של הטפיל עצמו כמו המדוזות, האלמוגים ושושנות הים, היצור הזה אינו צורך חמצן לנשימה. עד היום הכרנו אורגניזמים אחרים כמו חיידקים, פטריות ואמבות, שמייצרים אנרגיה ללא חמצן, אך אלה אינם מוגדרים כמשתייכים לממלכת בעלי החיים. הטפיל שמצאנו הוא היצור הראשון המוגדר כבעל חיים חסר יכולת לנשום חמצן".

המחקר נערך במימון BSF – הקרן הדו-לאומית למדע ארה"ב-ישראל, והשתתפו בו פרופ' ג'רי ברתולומיו מאוניברסיטת אורגון סטייט וחוקרים מאוניברסיטת קנזס ומהמרכז הלאומי למחקר מדעי CNRS בצרפת. הוא התפרסם בכתב העת PNAS.

ויתר על הנשימה

הנחת המדענים כי כל האורגניזמים המשתייכים לממלכת בעלי החיים זקוקים לחמצן, נסמכה בין היתר על העובדה שמדובר באורגניזמים רב-תאיים ומפותחים יחסית, שהופיעו לראשונה על כדור הארץ כשרמת החמצן באוקיינוסים עלתה.

החוקרים משערים כי יתכן שהטפיל 'ויתר' על הנשימה במהלך האבולוציה שלו, מכיוון שבסביבתו הטבעית, בעיקר בתוך רקמת השריר של הדג, החמצן אינו נגיש. "עדיין לא ברור לנו איך הוא מייצר לעצמו אנרגיה כדי לחיות," אומרת פרופ' הושון. "יתכן שהוא נוטל מתאי הדג הפונדקאי מולקולות של מקור האנרגיה ATP, ויתכן שהוא נושם נשימה אנאירובית, כלומר נשימה ללא חמצן, המאפיינת בדרך כלל אורגניזמים זעירים שאינם מוגדרים כבעלי חיים."

^{חי לו בגופו של דג הסלמון. הטפיל החדש שאינו נושם}

אבולוציה הפוכה

לדברי פרופ' הושון יש לתגלית משמעות מיוחדת לחקר האבולוציה: "בדרך כלל מקובל לחשוב שבמהלך האבולוציה האורגניזמים נהיים מורכבים וסבוכים יותר, ושיצורים חד-תאיים או בעלי תאים בודדים הם פשוטים וקדומים יחסית. אך לפנינו יצור שהתהליך האבולוציוני שלו היה הפוך ככל הנראה".

"מכיוון שהוא חי בסביבה נטולת חמצן, הוא השיל מעצמו גנים מיותרים האחראים על הנשימה האירובית, והפך לאורגניזם פשוט יותר. מבחינתו, לגנום קטן ופשוט יש יתרונות משמעותיים, מכיוון שהוא מאפשר לטפיל לשכפל את עצמו מהר יותר. ולסיכום: מסתבר שגם באבולוציה לפעמים פחות זה בעצם יותר..."

"אטופיק דרמטיטיס, המכונה גם 'אסתמה של העור', היא מחלה אלרגית כרונית שגורמת סבל ניכר ל-11-7% אחוזים מהאוכלוסייה. על פי הערכות שונות לוקים בה כ-30-18 מיליון בני אדם בארה"ב בלבד. בנוסף, חוקרים רבים סבורים שמחלה זו מהווה פתח להתפתחותן של מחלות אלרגיות נוספות, כמו אסתמה של דרכי הנשימה." אומר פרופ' אריאל מוניץ מהמחלקה למיקרוביולוגיה ואימונולוגיה קלינית בבית הספר לרפואה ע"ש סאקלר. "במחקר זה ביקשנו לחקור ולהבין לעומק את המנגנון העומד בבסיס מחלת האטופיק דרמטיטיס, ולנסות לפתח עבורה תרופה פוטנציאלית."

מובילי המחקר הם פרופ' מוניץ  ופרופ' איתי בנהר מבית הספר לביולוגיה מולקולרית של התא ולביוטכנולוגיה בפקולטה למדעי החיים ע"ש ג'ורג' ס.וייז, שגילו מנגנון מרכזי בהתפתחותה של מחלת העור, ופיתחו תרופה פוטנציאלית שחוסמת את המנגנון ועשויה בעתיד למנוע או לרפא את המחלה. המאמר פורסם לאחרונה בכתב העת Science Immunology.

מי החלבון הדומיננטי שגורם למחלה?

"כבר זמן רב ידוע שבתהליך הדלקתי שגורם לאטופיק דרמטיטיס (וגם למחלות אלרגיות נוספות) משתתפים שני חלבונים מרכזיים: אינטרלוקין 13 המכונה 13-IL ואינטרלוקין 4 המכונה 4-IL." מסביר פרופ' בנהר. "חברות תרופות בכל העולם מנסות לפתח תרופות המבוססות על חסימת שני החלבונים, ותרופה אחת כזאת אף אושרה על ידי מנהל התרופות האמריקאי (FDA) ונכנסה לאחרונה לשימוש. עם זאת, אופן הפעולה המדויק וחלוקת התפקידים בין שני החלבונים בגרימת המחלה אינם ידועים עדיין, ומרבית החוקרים בתחום מתייחסים אליהם בדרך כלל כאל מקשה אחת. לפיכך, בשלב הראשון של המחקר ביקשנו להבחין בין שני החלבונים ולהבין איזה מהם הוא הדומיננטי בגרימת המחלה."

כדי לזהות את המחולל העיקרי של אטופיק דרמטיטיס יצרו החוקרים עכברים מהונדסים גנטית אשר אינם מבטאים קולטן מרכזי שנקשר לחלבונים  IL-13 ו-IL-4 שם הקולטן: IL-13Rα1. הם מצאו שעכברים אלה עמידים למחלה: כאשר הם נחשפים לאלרגן שמייצר אטופיק דרמטיטיס, הם נותרים בריאים. מכאן הסיקו החוקרים שקולטן זה חיוני להתפתחות המחלה. בהמשך הם נטרלו לסירוגין את שני החלבונים 13-IL ו-4-IL, והראו כי המסלול הדומיננטי להתפתחות המחלה עובר דרך קישור בין הקולטן לחלבון IL-13 (ולא ל-IL-4 ).  

הנוגדן שחוסם את מסלול המחלה

בשלב הבא הסתמכו החוקרים על ממצאיהם על מנת לפתח טיפול פוטנציאלי לאטופיק דרמטיטיס: הם פיתחו נוגדן ייעודי – חלבון שנקשר לקולטן הרלוונטי בעכברים, ובכך חוסם אותו ומונע את היקשרותו לכל חלבון אחר, כולל IL-13. הטיפול נוסה בעכברים במודל לאטופיק דרמטיטיס, והוכח כתרופה יעילה: העכברים החלימו מהמחלה.

לאור התוצאות המבטיחות בעכברים, עברו החוקרים לשלב הקריטי במחקרם: הם פיתחו נוגדן שנקשר לאותו קולטן בבני אדם, ונועד לחסום את מסלול המחלה ולשמש כתרופה פוטנציאלית לאטופיק דרמטיטיס. הטיפול פורץ הדרך נוסה בהצלחה בתרביות של תאים אנושיים.

"המחקר שלנו מביא גישה חדשה לטיפול באטופיק דרמטיטיס ואולי גם במחלות אלרגיות כרוניות נוספות, כמו אסתמה של דרכי הנשימה ו– EoE -מחלה אלרגית כרונית קשה של הוושט שמצריכה דיאטה קיצונית. במסגרת המחקר פיתחנו נוגדן המנטרל את מסלול המחלה בבני אדם, ועשוי לשמש כתרופה עתידית. מטרתנו כעת היא לקדם את תהליך הפיתוח ובהמשך להגיע לניסויים קליניים בבני אדם.״ מסכם פרופ' מוניץ.

"הכל החל כשחוקרים גילו מופע חריג בחוליות זנב מאובנות של דינוזאור צעיר, שחי באזור דרום אלברטה שבקנדה לפני למעלה מ-60 מיליון שנה. מדובר בדינוזאור מקבוצת ההדרוזאורים, המכונים גם 'בעלי מקור ברווז', אוכלי עשב שהיו נפוצים בעולם לפני 80-66 מיליון שנה", מסבירה ד"ר הילה מאי מהמחלקה לאנטומיה ואנתרופולוגיה בפקולטה לרפואה ע"ש סאקלר וממרכז דן דוד לחקר תולדות האדם. "בשתיים מחוליות הזנב של הדינוזאור נמצאו חללים גדולים, אשר צורתם מעידה כי נוצרו על ידי גידול".

חוליות הזנב של הדינוזאור נשלחו למכון שמוניס לאנתרופולוגיה שבמרכז דן דוד, השוכן במוזיאון הטבע ע"ש שטיינהרדט, לשם סריקה במכשיר מיקרו-CT מתקדם שנמצא במקום. קבוצת חוקרים בהובלתה של ד"ר מאי, זיהו את החללים כגידול שפיר מסוג LCH (היסטיוציטוזיס של תאי לנגרהנס). גידול זה הינו מחלה נדירה המופיעה גם היום בבני אדם כגידול שפיר בעצמות, בעיקר בילדים מתחת לגיל 10, ועלולה לגרום לכאבים. במקרים רבים הגידול נעלם מעצמו, ללא צורך בהתערבות כירורגית.

המחלה ששרדה 60 מיליון שנה

"המיקרו-CT מייצר דימות ברזולוציה גבוהה ביותר, עד לרמה של מיקרונים ספורים," מסבירה ד"ר מאי. "במחקר הנוכחי סרקנו באמצעותו את חוליות הדינוזאור, ויצרנו שחזור תלת-ממדי ממוחשב של הגידול ושל כלי הדם שהזינו אותו. הדימות אישש את הסברה שמדובר במחלת הLCH-. זו הפעם הראשונה שמחלה זו זוהתה בדינוזאור, והממצאים המפתיעים מעידים כי המחלה אינה ייחודית לבני אדם, ושהיא שרדה לאורך האבולוציה, מדינוזאורים ועד בני אדם, במשך למעלה מ-60 מיליון שנה".

במחקר השתתפו פרופ' ברוס רוטשילד מאוניברסיטת אינדיאנה ארה"ב, פרופ' פרנק רולי מאוניברסיטת ציריך בשווייץ ודארן טאנקה מהמוזיאון המלכותי לפליאונטולוגיה בקנדה. המאמר התפרסם בכתב העת Scientific Reports.

"למחקרים מסוג זה, המתאפשרים כיום הודות לטכנולוגיה החדשנית, יש תרומה חשובה ומעניינת לרפואה האבולוציונית, שחוקרת את התפתחותן והתנהגותן של מחלות בממד הזמן", אומר פרופ' ישראל הרשקוביץ, מבית הספר לרפואה וממרכז דן דוד, שחקר בעבר גידולים ממאירים בדינוזאורים מתקופת היורה וסייע לחוקרים בזיהוי המחלה, ומסכם "החוקרים בתחום מנסים להבין מדוע מחלות מסוימות שורדות לאורך האבולוציה, במטרה לפענח מה גורם להן ולפתח דרכים חדשות ויעילות להתמודד איתן היום".